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鼻炎

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基于“天人相应”探讨Toll样受体在变应性鼻炎发病中的作用

OPE世界杯彩票 www.zkcell.com 发布时间:2018-03-27
变应性鼻炎(allergic rhinitis, AR)是一种具有遗传 易感性的疾病。但是, 在过去的30 年中, AR 的发病率 极速上升, 某些欧美发达国家 AR 的发病率超过总人 口的 20% , 明显高于其他欠发达国家, 即使是在同一 国家, 城市的发病率高于农村 [1 ] 。这一现象无法单纯 用基因遗传或种族差异来解释。因此, 环境因素在 AR 发病中的作用成为目前研究热点。中医“天人相 应” 观认为, 人体只有适应环境的变化, 才能保持健 康, 如果环境的变化超过人体的适应能力, 或机体调节 功能失常, 不能对环境的变化作出适应性反应, 就会导 致疾病的发生 [2 ] 。本文将结合“天人相应” 理论和卫 生假说探讨 AR 的发病机制。

1 天人相应

整体观是中医基础理论和临床实践的指导思想, 其贯穿于中医学生理、 病理、 诊法、 辨证、 治法等各个方 面 。“天人相应” 是中医整体观理论体系的重要组成 部分, 是对人与环境统一性的认识。中医“天人相应” 理论吸收了中国古代 “天人合一” 的哲学思想, 并结合 当时天文、 历法、 节气、 地理等自然科学的成就, 用于说 明环境对人体生命活动的影响规律 [3 ] 。自然环境是人 类赖以生存的物质基础, 环境的变化又可以影响人体 的生命活动。正如《素问·宝命全形论》 所言 :“人以 天地之气生, 四时之法成” 。这种对人与环境息息相 关的认识, 即是中医 “天人相应” 观。

中国古代哲学家认为, 宇宙万物是由“气” 产生。 气分阴阳, 以成天地, 阴阳交感, 万物化生。人产生于 自然, 与天地万物有着共同的生命本原。如《周易· 系辞》 说 :“天地氤氲, 万物化醇 。 ” 《素问·宝命全形 论》 说 :“天地合气, 命之曰人” 。阴阳二气处于不断的 运动变化之中, 其导致的四季更替、 昼夜变化对人体的 生理病理产生直接或间接地影响。故 《灵枢·五癃津 液别》 说 :“天暑衣厚则腠理开, 故汗出……天寒则腠 理闭, 气湿不行, 水下留于膀胱, 则为溺与气 。 ” 《灵枢 ·顺气一日分为四时》 曰 :“夫百病者, 多以旦慧昼安, 夕加夜甚。朝则人气始生, 病气衰, 故旦慧;日中人气 长, 长则胜邪, 故安;夕则人气始衰, 邪气始生, 故加;夜 半人气入脏, 邪气独居于身, 故甚也。 ” 如果人体无法 适应环境的变化, 就会导致疾病的发生, 正所谓 “邪之 所凑, 其气必虚” 。 目前, 中医学以四时节气、 五运六气、 昼夜变化等 自然因素去认识环境对人体的影响 [4 ] 。然而, 随着社 会的发展, 人造环境因素如环境污染、 居住条件及环境 微生物种类和数量的变化在 AR 的发病中起到越来越 重要的作用 [5 ] 。如果能将这些新的环境因素纳入到中 医 “天人相应” 的理论中, 势必会提高中医药防治 AR 的疗效。

2 卫生假说

1989 年, Strachan 在流行病学研究的基础上, 提出 了卫生条件的改善可能导致变应性疾病发病率增加的 假设。这就是广受关注的卫生假说(hygiene hypothe- sis)。他认为, 家庭成员之间不卫生的接触以及交叉 感染抑制了变态反应的发生。然而, 随着卫生条件的 改善以及抗生素的广泛使用, 减少了人群感染的机会, 从而导致了变应性疾病发病率的增加 [6 ] 。在当时, 感 染被认为是诱发变态反应的一种因素, 因此, 卫生假说 未被广泛认可。但是, 随着对微生物免疫的深入研究, 卫生假说逐渐为学术界所接受 [6 ] 。卫生假说与中医学 的 “天人相应” 理论不谋而和, 人体无法适应这种过度 改造的新环境而导致疾病的发生。

AR 是 Th2 细胞优势分化及其细胞因子过度表达 引起的疾病。Th1 反应和 Th2 反应中产生的细胞因子 相互抑制, Th1 反应主要介导细胞免疫, Th2 反应在变 态反应中发挥重要作用。在胎儿时期免疫系统呈 Th2 反应为主, 从而增加患变态反应性疾病的风险 [7 ] 。细 菌或病毒的感染产生 Th1 型细胞因子如 IFN - γ 和 IL -12 等可抑制 Th2 反应。感染机会的减少使得机体 的免疫状态由 Th1 反应向 Th2 反应偏移, Th2 型细胞 因子如 IL -4 等能刺激 B 淋巴细胞产生 IgE, IgE 与肥 大细胞表面的 IgE 受体结合, 使机体对变应原致敏, 当 再次接触变应原时, 肥大细胞脱颗粒, 释放炎性介质介 导变态反应性炎症。

研究发现, 人体中存在多个微生态系统, 其是由人 体中正常微生物群落与宿主体内微环境形成的生态结 构, 这些正常微生物包括细菌、 病毒、 真菌等 [8 ] 。在一 项不同的饲养环境对小鼠 AR 发病率影响的研究中发 现, 超净无菌环境(GF 环境)中小鼠 AR 的发病率高于 无特定病原体环境(SPF 环境) [9 ] 。两种环境最主要的 差别在于环境微生物含量和种类的不同 [8 ] 。在 SPF 环 境中存在的非致病微生物能刺激小鼠产生 Th1 型免疫 反应, 而在 GF 环境中的小鼠由于缺乏足够的微生物 刺激, 导致 Th2 反应增强, 易发生变态反应。因此, 环 境中微生物的刺激, 对机体保持免疫系统的稳定起着 非常重要的作用。然而, 随着卫生条件的改善以及抗 生素的广泛使用, 在减少感染机会的同时也使得人体 微生态系统失衡, 从而导致了变应性疾病发病率的增 加。人产生于自然, 与天地万物共同进化形成一个稳 定的系统, 当外力打破这种稳态, 超过人体的调节能力 就会导致疾病的发生, 这正是 “天人相应” 的整体观。

3 Toll 样受体

目前认为对微生物的固有免疫很大程度上依靠模 式识别受体(pattern recognition receptor, PRR) 介导。 PRR 广泛分布于固有免疫细胞、 上皮细胞、 内皮细胞、 成纤维细胞, 能直接识别病原体及其产物中高度保守的病原体相关分子模式(pathogen associated molecular pattern, PAMP), 如革兰阳性菌的肽聚糖(peptidogly- can, PGN)、 革兰阴性菌的脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)和病毒的双链 RNA 等 [10 ] 。PAMP 在病原微生物 中广泛分布而不表达于正常组织细胞。因此, 固有免 疫细胞可通过 PRR 对 PAMP 的识别, 区别“自己” 和 “非己” , 并对病原体及其产物产生免疫应答。Toll 样 受体(Toll - like receptor, TLR) 是其中重要的一类 PRR。TLRs 识别其配体后, 激活下游信号通路如 NF - κB 等, 从而启动 IL - 1、 IL - 6、 IFN - γ、 TNF - β 等 细胞因子的表达, 使 Th1/Th2 反应向 Th1 方向偏移, 并且能促进 Treg 细胞增殖, 抑制变态反应性炎症 [11 ] 。 基于 TLRs 的免疫疗法目前已成为治疗 AR 的新思路, 国内外报道了多种 TLRs 激动剂能调节 Th1/Th2 的失 衡, 抑制变态反应性炎症 [12 ] 。

目前对 AR 的研究较多的集中在 TLR2、 TLR4 和 TLR9。TLR2 可与 TLR1 或 TLR6 结合共同识别多种 PAMP, 包括肽聚糖、 磷壁酸、 脂蛋白、 菌母多糖等。 TLR2 活化可抑制 Th2 细胞因子的产生, 促进 Treg 细 胞增殖活化, 并诱导机体对变应原形成免疫耐受 [13 ] 。 TLR4 主 要 识 别 革 兰 阴 性 菌 的 LPS、 热 休 克 蛋 白 (HSP60)等配体。TLR4 与 LPS 结合后诱导的免疫应 答类型与其接触 LPS 的持续时间和剂量有关。低浓 度的 LPS 可诱导 Th2 反应, 而高浓度的 LPS 可诱导 Th1 反应 [14 ] 。TLR9 主要识别细菌或病毒非甲基化 CpG DNA。CpG 寡核苷酸(CpG oligodeoxynucleoties, CpG ODN)是人工合成的核苷酸序列, 它模拟了细菌 DNA 的结构, 具有与非甲基化 CpG DNA 相似的免疫 效应 [15 ] 。CpG ODN 能通过与 TLR9 结合, 诱导分泌 IL -12、 IFN - γ 等 Th1 型细胞因子, 抑制变态反应性炎 症 [16 ] 。目前, 中医药对 AR 相关 TLRs 的研究较少, 如 能证明中医药防治 AR 与 TLRs 的相关性, 则能从现代 医学角度证明 “天人相应” 理论的科学性。

4 治法

中医 “天人相应” 观认为, 人体适应环境的能力是 有限的, 如果环境的变化超越了人体的适应能力, 或机 体脏腑功能失调, 不能承受环境的正常变化, 就会导致 疾病的发生。AR 的发生正是由于人体暂时无法适应 过度清洁的生存环境, 导致机体的免疫系统失衡。如 何使人体适应环境, 即做到“天人相应” 是解决 AR 发 病的关键。在避免对环境过度改造的同时, 使用中医 学的方法激发脏腑功能, 增强人体对环境的适应能力, 能有效地降低 AR 的发病率。即所谓 “正气存内, 邪不 可干” 。中医学认为 AR 的发病是由于肺、 脾、 肾脏腑 虚损, 卫气不足, 风寒等异气侵袭所致。肺脾肾三脏虚 损是 AR 的发病基础, 三脏在发病过程中相互关联, 任 何一脏的功能失调都会影响其余脏腑功能的正常发 挥。针对 AR 的发病, 其标在于风寒异气犯肺, 其本在 于肺脾肾亏虚而致肺卫之气无力御邪于外的特点, 众 多医家将益肺脾之气、 温脾肾之阳的治法作为治疗 AR 的基本方法 [17 ] 。

5 结语

卫生条件的改善以及抗生素的广泛使用在降低感 染风险的同时使得变应性疾病发病率迅速上升, 这使 得我们去重新审视人与自然的关系, 并反思当前的医 疗模式。中医“天人相应” 的整体观强调人与环境要 保持一种稳态, 这种稳态的破坏会对人体健康产生不 利的影响。目前, 中医学是以四时节气、 天文历法、 地 理物候、 昼夜变化等自然因素去认识环境对疾病的影 响。然而, 随着社会的发展, 大量人造环境在人类生活 中扮演越来越重要的角色, 如果能将这些新的环境因 素纳入到中医 “天人相应” 的理论中, 势必会使中医理 论和中医治法更加适合现代人体健康的需求。

来源:上海中医药杂志 作者:何腾 彭顺林
Tag标签: 变应性鼻炎(1)

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