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肝癌

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黄煌运用黄芩汤、五苓散治疗肝癌腹水临床经验

OPE世界杯彩票 www.zkcell.com 发布时间:2018-04-06
我国原发性肝癌的发病率和病死率均占全球 50% 以上, 且有其自身特点 [1 ] 。目前原发性肝癌的治疗方 法较多, 但是其预后效果并不理想 [2 ] 。中医药在肝癌 的治疗上进行了诸多有益尝试, 其副作用小、 疗效好、 费用低, 在提高患者生存质量方面具有显著优势。 黄煌教授系江苏省名中医, 南京中医药大学教授、 博士生导师。从医 40 余年来一直致力于经方的临床 应用和研究, 在运用经方治疗现代疾病方面积累了丰 富经验, 并形成了系统的“方-病-人” 辨证治疗体系。 近年来黄煌教授在使用黄芩汤治疗肝脏疾病方面, 如 肝硬化、 肝占位性病变等, 做了一些有益的探索, 并取 得了一定的临床疗效。若患者存在腹水以及浮肿倾 向, 可与五苓散交替服用。笔者有幸师从黄煌教授学 习, 现将黄煌教授运用黄芩汤、 五苓散治疗肝癌腹水的 经验简要总结, 并结合医案做进一步的分析。

1 方药解析

1.1 黄芩汤治疗腹水辨析

1.1.1 黄芩汤出处及经典方证解读 黄芩汤出自《伤 寒论》 。张仲景对黄芩汤的记述十分简略, 仅涉及两条 条文 :“太阳与少阳合病, 自下利者, 与黄芩汤;若呕者, 黄芩加半夏生姜汤主之 。 ”“伤寒, 脉迟, 六七日, 而反 与黄芩汤彻其热。脉迟为寒, 今与黄芩汤, 复除其热, 腹中应冷, 当不能食, 今反能食, 此为除中, 必死。 ” 黄煌教授认为 “下利, 脉滑数, 腹热能食” 可作为黄 芩汤的使用指征。黄芩汤的药物组成为“黄芩三两, 芍 药二两, 甘草二两, 炙, 大枣十二枚, 擘” 。根据《伤寒 论》 及历代医书记载, 黄芩可除烦热、 止血、 安胎、 止利、 除热痞、 治热痹等, 芍药的经典药证为解挛急、 止腹痛、 通大便, 甘草可解毒增效, 大枣可护胃理虚 [3 ] 。因此, 黄煌教授将黄芩汤的方证归纳为:出血、 腹痛腹泻、 关 节肌肉痛、 烦热、 能食、 腹皮热、 脉数。

1.1.2 黄芩汤的适用人群与疾病 黄煌教授通过对经 典文献的解读及临床观察发现, 黄芩汤适用人群多具 有肌肉坚紧, 腹热能食;肠热肛热, 女子宫热出血;唇舌 红, 脉滑数等特征。其将黄芩汤应用于痛经、 崩漏、 热 痹、 热利、 口腔溃疡、 多囊肾、 宫颈癌、 结肠癌等癌症的 化疗术后调理及肝硬化腹水等疾病的治疗。

1.1.3 黄芩汤与肝硬化、 肝占位性病变 肝硬化、 肝占 位性病变患者, 若存在眼睑红、 口唇红、 脐温高等内有 伏热的临床症状, 可考虑使用黄芩汤。肝占位性病变 兼有腹水的患者还多见腹泻、 出血倾向、 下肢抽筋等症 状, 也属于黄芩汤的使用指征。

1.2 五苓散治疗腹水辨析

1.2.1 五苓散出处及经典方证解读 《伤寒论》 《金匮 要略》 均有五苓散的条文记载。五苓散条文较多, 如 “太阳病, 发汗后, 大汗出, 胃中干, 烦躁不得眠, 欲得饮 水者……若脉浮, 小便不利, 微热, 消渴者, 五苓散主 之 ” “中风发热, 六七日不解而烦, 有表里证, 渴欲饮水, 水入则吐者, 名曰水逆, 五苓散主之” “痞不解, 其人渴 而口燥, 烦, 小便不利者, 五苓散主之” “霍乱, 头痛发 热, 身疼痛, 热多欲饮水者, 五苓散主之;寒多不用水 者, 理中丸主之 ” “假令瘦人, 脐下有悸, 吐涎沫而癫眩, 此水也, 五苓散主之” 等。五苓散的药物组成包括“猪 苓十八铢, 泽泻一两六铢, 白术十八铢, 茯苓十八铢, 桂 枝半两” 。黄煌教授指出五苓散的经典方证为:口渴而 小便不利, 或水入则吐, 或汗出, 或呕吐, 或口燥, 烦, 或 悸动, 或癫眩, 或下利者。

1.2.2 五苓散的适用人群与腹水 五苓散的适用人群 分实胖型、 虚胖型和瘦弱型。其中瘦弱型人群的体质 特征为 “面多黄白, 或黄暗, 多无油光, 易头晕, 多心下、 脐下悸动, 易腹泻, 易浮肿, 易出现腹水、 胸水。多有器 质性疾病” [4 ] 。肝癌腹水患者多纳差消瘦、 面黄、 有腹 泻或呕吐倾向, 下肢易浮肿, 存在腹腔积液。与五苓散 瘦弱型人群体质特征相符。

因此, 肝癌并发腹水的患者若见眼睑红、 唇舌红、 腹皮热、 下利、 出血倾向, 下肢抽筋及浮肿倾向、 腹腔积 液者, 则存在黄芩汤与五苓散的使用指征。为了便于 临床经验的总结及减少药物之间相互影响带来的不可 预测性结果, 黄煌教授常嘱患者将两方隔日交替服用, 而非单纯使用合方。

2 验案举隅

李某, 男, 43 岁。初诊日期:2017 年 4 月 5 日。 患者因检查发现肝占位性病变 5 年余入厦门某医 院就诊。因肝功能异常, HBV-DNA 阳性, 未行手术治 疗。出院诊断:肝占位性病变(肝癌);肝功能异常;肝 炎后肝硬化;乙肝表面抗原携带者;门静脉高压;脾大; 慢性胆囊炎。2017 年 4 月 5 日于门诊部就诊。该患者 体瘦, 唇舌红, 肤色暗, 面部色素沉淀, 眼睑红, 眼睛充 血, 眉毛浓密, 腹水明显, 双下肢凹陷性浮肿。大便每 日 1~2 次, 色暗, 便黏稀, 寐可, 但易早醒, 口干, 纳可, 食多则腹胀, 脉搏 79 次/min。既往史:2011 年发现血 管瘤 , “大三阳” 及乙肝病毒携带。有牙龈出血史。门静 脉彩超示(20170320 厦门某医院):门静脉走形正常, 主 干内径 1 cm, 流速约 10.2 cm/s。肝、 胆、 胰、 脾、 门静脉、 腹水定位彩超示(20170209 厦门某医院):肝轮廓不清 晰, 形态不规则, 包膜不光滑, 实质回声增粗增强, 左叶 见稍低回声结节(大小约 2.3 cm×2.4 cm), 边界尚清, 右叶包膜下见低至无回声结节 ( 大小约 1. 0 cm × 0.8 cm), 肝内管系显示清晰;胆囊壁毛糙增厚 (约 0.6 cm), 胆囊息肉样病变(大小约 0.5 cm×0.4 cm);脾 大, 脾长约13.0 cm, 厚约 4.6 cm;腹腔内见游离液性区, 深约12.5 cm(右下腹), 12.0 cm(左下腹), 11.9 cm(肝 周), 10.2 cm(脾周)。肿瘤检查指标示(20170322 厦门 某医院):甲胎蛋白(AFP):>1 000 ng/ml(正常参考值: 0-8.1), CA125:>600 U/ml(正常参考值:0-35), CA50: 28.976 U/ml(正常参考值:0-25)。

辨证:伏热内陷;治法:清热扶中;方用黄芩汤。

处方:黄芩 15 g, 白芍 20 g, 炙甘草 10 g, 红枣 20 g。 14 剂。水煎服, 每日 1 剂。

二诊(4 月 26 日):诉走路下肢较前有力, 大便量较 多。现依旧双下肢浮肿, 腹胀, 久坐久行则腹部不适, 心 慌手麻, 大便不成形, 小便可, 脉空软, 脉搏 76 次/min。 体格检查可见腹水明显, 双下肢浮肿, 眼睑红。处方一 为黄芩汤原方。心慌, 双下肢浮肿, 腹水明显, 大便不 成形。则另处方方二, 五苓散加怀牛膝:桂枝 10 g, 肉 桂 5 g, 苍术 30 g, 白术 30 g, 茯苓 30 g, 猪苓 30 g, 泽泻 30 g, 怀牛膝 30 g。各 10 剂, 两方隔日交替服用。

三诊(5 月 31 日):下肢浮肿消退, 腹部不适缓解, 现腹部较舒适, 尿量增多, 大便不成形。体格检查见腹 软, 手掌黄。处方:方一, 原方;方二, 改白术 50 g。各 20 剂, 服法同上。

三诊(6 月 28 日):腹部近痊愈(已无不适收紧感 等), 浮肿消退, 整体状态佳, 食欲增, 大小便通畅。现 手足无力, 眼睑红。实验室检查示(20170626 厦门某医 院):AFP > 1 000 ng/ml, CA125:116. 3 U/ml, CA50: 26.52 U/ml。效不更方, 原方各 10 剂, 两方隔日交替 服用。

四诊(7 月 19 日):食欲好, 饭量增, 无浮肿。手脚 乏力, 饮食节制以五谷杂粮为主。唇色暗。肝、 胆、 胰、 脾、 门静脉、 腹水定位彩超示(20170706 厦门某医院): 肝轮廓不清晰, 包膜不光滑, 实质回声增粗, 左叶可见 低回声结节(大小约3.3 cm×3.1 cm), 边界尚清, 肝内 管系显示欠清晰;胆囊壁未见增厚, 胆囊息肉样病变 (大小约 0.4 cm×0.3 cm);脾厚约 6.0 cm, 长约12.7 cm; 门静脉主干内径约为 1.4 cm, 流速约 21 cm/s;腹腔内 见游离液性区。深约 5.9 cm(右下腹), 1 cm(左下腹), 2.6 cm(右膈顶)。处方:上方方一白芍改 15 g, 方二原 方。各 15 剂, 两方隔日交替服用。

五诊(8 月30 日):腹水、 下肢水肿好转近愈, 食欲好。 现口干渴, 大便不成形, 时黏。手黄, 脉搏 96 次/min。处 方:上方方一加麦芽糖 50 g, 方二去牛膝, 各 15 剂。两 方隔日交替服用。

六诊(9 月 20 日):补述就诊以来仅服用中药汤 剂, 未用任何西药。现四肢沉重感缓解, 下肢浮肿已 无, 腹水减少。现诉睡眠差, 夜醒多次, 不能食水果, 食 欲可。肿 瘤 指 标 示 (20170918 厦 门 某 医 院): AFP: >1 000 ng/ml, CA125: 47. 7 U/ml,CA50: 23.17 U/ml。 肝、 胆、 胰、 脾、 门静脉、 腹水定位彩超示:肝轮廓清晰, 包膜光滑, 实质回声增粗, 左叶见低回声结节(大小约 3.6 cm×3.2 cm), 边界尚清, 肝内管系显示清晰;胆囊壁 未见增厚, 胆囊息肉样病变(0.3 cm×0.3 cm);脾厚约 5.1 cm, 长约 12.4 cm;门静脉走形正常, 主干内径约 1.2 cm, 流速约 23 cm/s;腹腔内见游离无回声区, 较深 约 3.2 cm(盆腔)。处方上方原方续服, 各 20 剂, 服法 同上。

七诊(10 月18 日):双下肢沉重感, 下肢浮肿, 有疲 劳感, 纳可, 大便量多, 成形。脉 54 次/min。原方续 服, 服法同上。

八诊(11 月 8 日):药后中气足, 下肢浮肿好转。 手黄手暗红减轻。现睡眠欠佳。腹软, 舌红。处方一: 黄芩 15 g, 白芍 15 g, 炙甘草 10 g, 红枣 30 g;处方二:桂枝 10 g, 猪苓 30 g, 茯苓 30 g, 泽泻 30 g, 白术 30 g。各 15 剂, 隔日交替服用。

按 该患者有血管瘤 “大三阳” 、 乙肝病毒携带史。 2017 年 4 月 5 日因肝占位性病变( 肝癌) 就诊。其人偏 瘦, 唇舌红, 眼睑红, 眼睛充血, 口干, 大便稀粘, 日 1~2 次。牙龈出血史。内有伏热, 有黄芩汤使用指征。腹 水, 双下肢凹陷性浮肿, 心慌, 大便不成形, 水液代谢异 常, 有五苓散使用指征 。《神农本草经》 载牛膝主“湿痿 痹, 四肢拘挛, 膝痛不可屈伸” , 该患者下肢凹陷性浮 肿, 血水不利, 故加之。药后, 该患者腹水由最初的 12.5 cm 减退至 3.2 cm。脾脏缩小, 双下肢凹陷性浮肿 近愈。CA125 由>600 U/ml 降至 47.7 U/ml, CA50 由 28.976 U/ml 降至 23.17 U/ml。肝胆胰脾彩超示肝脏 由最初的 “肝轮廓不清晰, 形态不规则, 包膜不光滑” 改 变为 “肝轮廓清晰, 包膜光滑” , 门静脉血流由最初的流 速较慢变为通畅。另, 患者服药期间食欲增, 疲劳感减 轻, 尿量增多, 腹部较舒适, 手黄手暗红减轻。随访示 情况仍持续好转中。

3 现代研究

现代实验研究表明, 黄芩、 芍药及其有效成分在肝 硬化的治疗上具有一定的潜力。黄芩能够通过降低肠 黏膜细胞的凋亡而减少肝硬化内毒素血症的发生 [5 ] 。 黄芩煎剂可预防并减轻肝硬化大鼠模型的肝硬化程 度, 防止其纤维化进程, 并呈一定的剂量依赖性 [6 ] 。黄 芩苷对二乙基亚硝胺诱发的肝癌前病变小鼠肝功能有 一定的保护作用。黄芩苷给药组纤维增生少, 未能完 全分割肝小叶, 肝细胞变质等少见, 血清某些相应酶的 水平较模型对照组有所降低 [7 ] 。芍药甘草汤提取物芍 甘多苷可明显抑制 CCl 4 慢性肝损伤大鼠肝组织纤维化 程度, 并通过抑制肝内胶原纤维增生, 阻止肝纤维化及 肝硬化进程 [8 ] 。TNF-α 水平与肝纤维化程度密切相 关, 并可反映肝脏损害的程度。白芍总甙能显著降低 TNF-α 水平, 延缓肝纤维化形成, 且能使已形成的肝纤 维化组织减少或消退 [9 ] 。 黄芩、 芍药的有效成分在肝癌的治疗研究上也取 得了一定的进展。黄芩苷 [10 ] 、 黄芩素 [11 ] 、 汉黄芩素 [12 ] 均可抑制肝癌 HepG-2 细胞生长, 并促进其凋亡。芍药 苷对人肝癌细胞株 BEL-7402 的增殖有一定的抑制作 用 [13 ] , 同时也可诱导肝癌 HepG-2 细胞的凋亡 [14 ] 。 此外, 五苓散具有降低肝硬化门脉高压的作用。 五苓散能有效降低实验大鼠门静脉和肠系膜上动脉血 流量, 且可通过降低肾素、 醛固酮, 减少钠、 水潴留 [15 ] 。

4 小结

肝占位性病变患者, 若存在出血倾向、 腹泻或便 溏、 下肢抽筋, 兼见眼睑红、 唇舌红、 脐温高等内有伏热 的临床症状, 则与黄芩汤证相符。并发腹水, 若见心 慌、 口干、 小便不利、 大便不成形, 则与五苓散证相符。 现代药理学研究也为黄芩汤、 五苓散治疗肝硬化腹水、 肝癌提供了佐证。

此外, 黄煌教授还提出了黄芩汤是未来的抗肿瘤药 的假说。黄煌教授认为黄芩汤治疗肿瘤有广阔前景, 这 可能与黄芩汤可以抑制肿瘤新生血管、 控制肿瘤血流量 有关。现代药理学研究表明, 除了对肝癌细胞有抑制作 用外, 黄芩的有效成分如黄芩苷、 黄芩素也能抑制胃 癌 [16 ] 、 宫颈癌 [17 ] 、 结肠癌 [ 18 ] 等癌细胞的增殖和迁移, 并促 进其凋亡。目前, 黄芩汤治疗癌症在药理学研究上取得了 一定的进展, 但临床报道较少。黄芩汤药少、 价廉、 口味适 宜, 在临床和药理学研究上都值得进一步地探讨。

来源:上海中医药杂志 作者:田明敏

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