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从肿瘤糖代谢探讨中医药抗癌策略

OPE世界杯彩票 www.zkcell.com 发布时间:2018-04-12
肿瘤是机体在各种致瘤因子长期协同作用下发 生的基因水平突变与功能调控异常,导致局部组织 细胞增生所形成的新生物,是严重危害人类健康和 社会发展的疾病。2012 年全球恶性肿瘤新发病例 1409 万例,死亡人数达 820 万例 [1 ] 。而 2016 年全 国肿瘤登记中心收集的资料显示,2013 年中国恶 性肿瘤新发病例 368. 2 万例,恶性肿瘤发病率为 270. 59/10 万 [2 ] 。目前对于肿瘤发生发展的机理仍 有诸多疑问,其中肿瘤微环境在肿瘤的进展与转移 过程中起着重要作用 [3 ] 。研究证明,肿瘤微环境 形成的重要原因之一是细胞代谢的重新编程,其中 葡萄糖代谢又是最为关键一环 [4 ] 。肿瘤的异常增 生使人体葡萄糖的代谢产生了一系列适应性的改 变,有别于正常细胞能量代谢,这种代谢在为肿瘤 细胞提供大量能量的同时也产生了大量的副产物, 为肿瘤的进展提供了更加有利的微环境。

1 肿瘤糖代谢

无限增殖是肿瘤细胞自身代谢的特点,也是最 为致命的致病因素 [5 ] 。肿瘤细胞可以逃脱机体免 疫机制的监控,进行疯狂的自我复制和资源的掠 夺,从而造成了正常细胞包括免疫细胞因营养匮乏 而坏死。恶性增殖导致了肿瘤细胞需要大量的营养 供给,为此肿瘤对机体代谢进行了重新编辑加工。 其改变方式主要是加大葡萄糖的摄取、提高糖酵解 和核酸合成速率等。这种异常代谢方式的结果便是 产生了大量的代谢副产物,营造了一个有利于肿瘤 生长并遏制正常细胞生长的微环境。

1. 1 葡萄糖的摄取及其产物

正常细胞中葡萄糖是进行能量代谢最主要的原 料。肿瘤细胞为了保证自身能量储备而增加了葡萄 糖的摄取速率。正常情况下葡萄糖的羰基( - C = O) 可与蛋白质、氨基酸、脂质的氨基 ( - NH 2 ) 通过 共价键连接,形成薛夫碱。薛夫碱是一类极不稳定 的物质,存在时间短且易分解为原生成物,但是其 又具有聚合排列性 [6 ] 。供求平衡下,薛夫碱不会 大量堆积,但由于肿瘤细胞对葡萄糖的大量摄取导 致了薛夫碱的生成过量,进一步聚合形成阿马多利 碱。阿马多利碱具有相当的稳定性,且经过进一步 的重排、脱水、环化等过程最终会形成晚期糖基化 终末产物,伴随着这个转化过程,大量的自由基如 超氧离子、活性氧簇 ROS,及高活性羰基物质 RCS 如甲基乙二醛、乙二醛、3- 脱氧葡萄糖醛酮也随之 产生。无论是最后形成的晚期糖基化终末产物还是 其中间产物都可以对肿瘤的发展起到直接或间接的 促进作用。

1. 2 糖酵解及其产物

糖的分解代谢是大部分细胞获得能量的主要方 式。生物体中糖的氧化分解主要有 3 条途径: 糖的 无氧氧化、糖的有氧氧化和磷酸戊糖,糖酵解就是 其中的无氧氧化。除了成熟红细胞、神经细胞等特殊细胞,其他细胞不会进行大量的无氧氧化过程, 而缺氧状态会使肿瘤组织进行无氧糖酵解。现在已 经有充分的证据表明,与从有氧氧化中获得能量的 正常分化细胞相比,即使氧气充足,大部分快速发 展的肿瘤细胞还是主要依赖于糖酵解,这种现象被 称为 “Warburg 效应” [7 ] 。因此,作为肿瘤细胞能 量提供的主要途径,大量的糖酵解与癌症的发展和 转移密切相关,而糖酵解的产物除了生成二羰基 外,最多的就是乳酸的生成与堆积。

乳酸一般是运动过程中体内葡萄糖的代谢的中 间产物,当组织的能量无法通过有氧呼吸满足或在 组织无法获得足够的氧及无法快速处理氧的情况下 乳酸的含量会升高。在这种情况下丙酮酸无法及时 转换为乙酰辅酶 A 便开始堆积,进而脱氢生成乳 酸。研究表明,乳酸可以通过诱导转化生长因子 β 2 的表达,上调 CD86 免疫调节分子、上调细胞表 面整合素 αvβ3 和基质金属蛋白酶 2 的表达、分泌 及激活等多种途径促进肿瘤免疫逃逸 [8 -9 ] 。同时鉴 于乳酸在外伤愈合过程可以促进血管生成、加速伤 口愈合,有研究者认为,乳酸在肿瘤血管生成中可 能也产生重要影响 [10 ] 。此外,乳酸还可以改变人 体肿瘤细胞周围的 pH 值,为肿瘤生长塑造一个酸 性微环境,这种酸性微环境对正常组织细胞也有极 大的损害。

2 中医药干预肿瘤代谢的现状及存在的问题

肿瘤是多种复合因素造成的疾病,其发病机理 十分复杂,涉及内外环境双重因素。正是由于这种 复杂性使得人们需要从不同的角度寻求治疗的方 法。肿瘤微环境涉及肿瘤细胞、细胞外基质和间质 组织,是目前预防治疗肿瘤的一个热点 [11 ] 。目前 对于微环境的研究不断增多,而中医在认识肿瘤微 环境时可以化繁为简,将之概括为脏腑功能失调和 气血阴阳平衡状态的打破。中医学认为,肿瘤的形 成是机体的正气不足,邪气入侵的结果,正气虚伴 随着人体肿瘤的发生、发展、治疗及预后的全过 程。而又因为肿瘤作为特殊的病种,与中医 “毒 邪”的病理发展过程相似,故多数学者将肿瘤的 总病机归属于现代中医学 “癌毒”的范畴,并提 出了扶正解毒这一治疗原则。对于肿瘤微环境治疗 主要采用清热解毒、活血化瘀、化痰除湿、以毒攻 毒等治法,而对于正虚患者则以补益气血阴阳为 主。其主要干预机制有改善患者炎性微环境、酸性 微环境和低氧微环境,逆转免疫抑制,抑制肿瘤血 管生成,抑制细胞外基质降解等 [12 ] 。这些研究多 着重于微环境的具体指标而忽略了生成微环境的原 因。肿瘤的异常代谢是其中一个极其重要的原因, 其产生的副产物长久堆积、造成一系列的继发性反 应,影响了肿瘤的微环境。而微环境的生成又进一 步加剧了这种异常代谢进程。这种恶性循环为肿瘤 的发展转移提供了极大的便利条件,从中医角度而 言,代谢副产物可阻碍营养的输布、脏腑功能的正 常运行,影响了机体的阴阳平衡。

总之,目前中医药对于肿瘤微环境的干预已经 取得了十分显著的成果,但是鲜有对肿瘤微环境生 成原因的研究。如果仅从改善肿瘤微环境客观指标 入手,忽略了生成这个环境的来源,如同 “治标 不治本” ,甚至会引起肿瘤细胞的恶性反弹,这可 能是目前中医通过改善微环境治疗肿瘤效果受限的 重要原因之一。

3 应用中医药干预肿瘤代谢,重塑正常组织微环境

3. 1 健脾养胃纠正供需矛盾

总的来看,糖代谢异常实际上是肿瘤需要的大 量营养与供求不平衡之间的矛盾,这也造成了肿瘤 组织摄取其他正常组织的能量,而使机体其他细胞 ( 如抑癌细胞) 发育不良。调查显示,31% ~ 87% 的肿瘤患者存在不同程度的营养不良,15%的患者 在确诊肿瘤时有严重的非自主性体重下降 [13 ] 。因 此,要扭转这一状态首先要纠正营养。从中医角度 来说,与营养关系最为密切的为脾脏,脾化生营养 供给全身 ,《黄帝内经》中有 “脾为孤藏,中央土 以灌四旁 ”“四支皆禀气于胃,而不得至经,必因 于脾,乃得禀也”的论述。虽然中医只提及五脏 六腑、四肢百骸,但无论对于癌细胞还是正常细 胞,脾脏都是其能量来源。从临床表现来看,由于 肿瘤造成的恶病质以及各种治疗方式的影响,肿瘤 患者极易出现厌食、恶心呕吐、便秘或腹泻等消化 道症状 。《温病条辨》曰 : “厌食欲呕,脾胃两阳 败矣” ; 巢元方 《诸病源候论·脾胃诸病》云: “呕吐者,皆脾胃虚弱 ” ; 《黄帝内经》云 : “脾虚 则泄,胃虚则吐” 。可见因各种消化道症状而引发 的营养不良都与脾胃有着极大的关系。李占东 等 [14 ] 对晚期肿瘤患者的证型进行归纳后发现,前 3 位依次是脾气虚型、湿热蕴脾型、寒湿困脾型。 对于肿瘤患者的治疗首先要从脾胃入手 ,《格致余 论》曰 : “脾居坤静之德,而有乾健之运,故能使 心肺之阳降,肾肝之阴升,而成天地之交泰,是为无病之人” 。故运用健脾疗法,可以改善肿瘤患者 的营养状态。研究表明,健脾可使血浆总蛋白 ( TP) 、白蛋白 ( ALB) 、前白蛋白 ( PA) 表达升 高 [15 ] ,因此,运用健脾养胃疗法可以改善患者的 营养状态,改善正常细胞、免疫细胞的能量供给, 从而缓解营养供需矛盾。

3. 2 化瘀除痰去除副产物

辨证论治是中医学认识和治疗疾病的基本手段 和方法。肿瘤代谢所产生的副产物属中医 “微观 辨证”的范畴,而从其致病特点来看,代谢所产 生的副产物与中医的 “痰 ”“瘀”病理产物有诸多 相似之处。肿瘤属于人体的赘生物 , 《丹溪心法》 曰 : “凡人身上、中、下有块者,多是痰” ; “癌瘤 者,非阴阳正气所结肿,乃五脏瘀血浊气痰滞而 成 ” ; “自气成积,自积成痰,痰夹瘀血,遂成窠 囊” 。可见肿瘤的本体就是一个痰浊凝结的病理产 物,其副产物自然也与痰相关。从生成上看,肿瘤 代谢所产生的副产物,无论是晚期糖基化终末产物 还是乳酸,其形成过程都是代谢失常而产生的废物 堆积,这与 “痰”的生成相类似。从致病特点来 看,痰之为物,流动不测,故其为害,上至巅顶, 下至涌泉,随气升降,周身内外皆到,五脏六腑皆 有,这与代谢副产物可以通过人体的血液、淋巴等 途径引起其他脏腑器官的功能失常影响全身相同。 而从其造成的病理结果来看,晚期糖基化终末产 物、自由基、羰基物质和乳酸均破坏了正常细胞的 生长生存条件,侵袭正常细胞,破坏了整体的平衡 状态,而 “痰”的产生也可以阻碍机体正常气血 的运行、造成机体阴阳平衡状态的失衡。研究发 现,痰与自由基有着极大的联系,痰湿类疾病的发 生与自由基多少存在着正相关性 [16 ] ,且自由基被 清除的时间、数量以及吸附于细胞壁上的时间和能 力、数量多少,都能反映出一个人体内 “痰浊” 的多少以及药物化痰降浊能力的高低 [17 ] 。化痰药 物可抑制脂质过氧化反应,调节自由基代谢 [18 ] 。 因此,通过化痰祛瘀的治法,可以去除肿瘤产生的 “痰” ,进而改善肿瘤局部细胞的状态,纠正由各种 代谢产物引起的缺氧、酸性、炎性微环境,以达到 遏制肿瘤细胞增殖,维护机体正常免疫功能的目的。

3. 3 联用引经药直达病灶

无论是西药还是传统的中药在面对肿瘤时都面 临一个重大问题,即如何使药物能精确作用于靶 位。近几年的肿瘤靶向药物凭借其有效性和高选择 性,在某些肿瘤的治疗中已经得到广泛应用。中药 归经是中药药性理论的重要组成部分,归经理论由 金元时期的著名医家张元素提出,其后的李东垣、 王好古继承和发扬了张元素学说。引经药最大的特 点便是有明显的药物作用趋向,可引导药物作用于 疾病的特定部位。因此,引经药的运用是解决这一 问题可以参考的思路。在引经药方面已经有学者研 究并有所建树,如鼻咽肿瘤用辛夷、苍耳子引经, 舌癌用入心经之莲子心引导,脑肿瘤则加用可强力 搜剔脑络之虫类药僵蚕、全蝎以引药入脑,肺癌用 桔梗、白果,乳腺癌用瓜蒌、山慈菇,胃癌用半枝 莲、白术 [19 -20 ] 。《医学读书记》曰 : “兵无向导则 不达贼境,药无引使则不通病所” 。因此,在治疗 时佐以引经药,将药效直达病所,不仅可以提高疗 效,还可以尽量降低驱邪类药物对人体正气的损伤。 通过健脾养胃药的调理可提高营养供给,改善 机体的供需平衡状况,通过祛痰化瘀药与引经药的 联用,可去除人体代谢产生的有害物质,这样的综 合治疗模式可以从源头重塑肿瘤赖以生存的微环 境,改善正常细胞的生长,提高机体的免疫力。总 之,以中医理论为基础,以肿瘤代谢为研究方向, 遵循整体与辨证相结合的思路来寻找治则和治法, 搭配合理的中药,可能是未来中医治疗肿瘤的一个 重要发展方向。

来源:中医杂志 作者:姜涛 唐军 吕媛琳 包素珍 魏自太
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